基于肠促胰素的胰岛素控制：未来 50 年的发展

肠促糖原素（Incretin）是一类在食物营养物质诱发下，由小肠内排泄巨噬细胞多肽排泄的雌激素，可通过推动β巨噬细胞的抗生素排泄、抑制α巨噬细胞不适当的糖原升糖素排泄、延缓胃排空及抑制食欲等多个必需策划机体血压稳态调节。

在过去的十年里，基于肠促糖原素的化疗解毒物，还包括糖原高血压素样胺基酸 1（GLP-1）肽GABA和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）抗病毒，提升了对 2 M-肝炎的全面性监管。现在的化疗为了让还包括长效 GLP-1 肽GABA、GLP-1 酰胺和坚实抗生素以比较简单数量组合的混搭有效成分以及皮下植入的可近十年输注 GLP-1 肽GABA的微M-割裂涡轮。

将来，较差剂量或吸入 GLP-1 酰胺有有可能已是现实。此外，较差剂量促 GLP-1 排泄剂如通过 G 蛋白质催化作用肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 蛋白质催化作用胆汁酸酪氨酸肽（TGR5）现在仍在分析过渡阶段。

GLP-1 与其它呼吸道雌激素如 YY 胺基酸、糖原高血压素、胃泌素、起到作用促抗生素（GIP）、肠促糖原酶胺基酸、糖原泌素，微血管活性肠胺基酸（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶酪氨酸胺基酸（PACAP）的结合有可能增高 GLP-1 增高血压和体重的效其所。基于肠促糖原素化疗在其它各个领域的其所用也受到愈加多的瞩目，如 1 M-肝炎、糖代谢精神状态、肥胖症、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肺炎（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经的有病因等方面。

因此，在将来几年基于肠促糖原素的化疗有可能不一定限于 2 M-肝炎。这文里面是 Diabetologia 周报「将来 50 年」娱乐活动评论系列里面的一篇，以庆典 Diabetologia 周报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原素化疗的「前世和今生」

基于肠促糖原素化疗的发展是降糖一新解毒物坚实分析极为成功且很强标志性的例子。在生物体分析里面辨认显现出，较差剂量和肌肉注射后抗生素排泄的增高量相异，随后辨认显现出这一现象的缘故是肠促糖原素 GIP 和 GLP-1 的功用。分析者多肽和高纯度了这些胺基酸雌激素并通过肌肉注射至 2 M-肝炎高血压，由此辨认显现出了 GLP-1 的降糖活性。不久，DPP-4 抗病毒被确认为提高不可逆 GLP-1 的理论上必需。

今天，有相异类M-的 DPP-4 抗病毒可以使用，尽管其结构和解毒代流体力学大为差别，但这些里面间体的解毒效学连续性和诊断基本上相像。各种 GLP-1 酰胺已采用相异的延长方式而（如互相交换、脂肪酸侧链、配位催化作用大分子以及高纯度基于微球的缓效有效成分）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以分作短效（主要高度集中餐后血压）和长效（24 小时需有活性、主要高度集中空腹血压及增加餐后血压波动）两种有效成分。相异 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抗病毒的连续性使得基于肠促抗生素的化疗比较个性化。

基于肠促糖原素化疗的大环境：现在尽有可能想到的

GLP-1 肽GABA各个领域近期的发展主要集里面在长效有效成分（即每周或来得长一段时间注射一次）和来得便捷的给解毒系统内部设计及注射笔器材。现在，各种一周一次 GLP-1 肽GABA已经被引入或处于诊断试验过渡阶段。鉴于其化疗窗狭窄，并不一定为降糖精准度和呼吸道道副功用间的抵消，远比现有的里面间体，将来的长效 GLP-1 肽GABA大幅度提高治果而副功用增加无论如何有可能。

其它还包括皮下植入的微M-割裂涡轮，尽有可能年里面 6 个年末或来得长一段时间释放艾塞那胺基酸。另外，有些东欧国家有 GLP-1 酰胺和坚实抗生素以比较简单数量混搭的组合剂。这种混搭有效成分与个别里面间体远比优势在于全面性上能来得好地高度集中糖化铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 肽GABA单解毒化疗恶心副功用显现显现出率来得较差。

与开发长效里面间体/有效成分的发展趋势相对其所，大幅度概述其化疗潜能甚至短效 GLP-1 酰胺对于高度集中餐后血压也将已是热点。将来里面间体的半衰期较短效有效成分来得短仅 1 ~2 h，这些里面间体有可能作为长效 GLP-1 肽GABA或酰胺对坚实抗生素化疗的必需。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是恶心和头痛的显现显现出率来得佳。现在，一周一次的较差剂量 DPP-4 抗病毒也正在分析里面。

基于肠促糖原素化疗的大环境：现在还没想到的

给解毒的一新必需

肌肉注射 GLP-1 尽有可能完全使血压恢复正常，且 GLP-1 酰胺很强较强的降血压效其所，但皮射仍无法使许多高血压血压恢复正常。经过DPP-4 抗病毒化疗，HbA1c

其它给解毒原理还包括：吸入有效成分，但肺里面 GLP-1 的全局增殖效其所有可能管制这种原理；消化道或直肠给解毒，过去已经大为概述，但有可能在诊断实践里面其所用；GLP-1 正因如此进入生物体肺部（如腹腔或肌肉注射）的给解毒必需在将来有可能只能大幅度概述。

增强不可逆 GLP-1 排泄是将来特别概述的战略。现在针对小肠 L 巨噬细胞 G 蛋白质催化作用肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略理论上尽有可能高度集中血压，但高度集中血压理论上的里面间体必要性差。其它为了让还包括营养预负荷，主要是蛋白质质成分。事实上，肥胖症症做手术后不可逆 GLP-1 ppm增高了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱发不可逆 GLP-1 排泄的理论依据，但是现在还没辨认显现出理想的诱发 L 巨噬细胞排泄 GLP-1 的原理。

可以想像，在将来 50 年，基因化疗有可能达到一个普遍的诊断其所用技术水平。通过基因化疗技术，糖原高血压素原通过基因化疗技术（如利用腺病毒）转移到其它类M-的巨噬细胞有但会避免不可逆 GLP-1 排泄增多。

GIP 肽GABA和激动剂

由于其尽有可能增强餐后诱发抗生素排泄的内分泌功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖解毒物。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 M-肝炎高血压里面促抗生素排泄功用不一定显着，甚至有报导 GIP 尽有可能增高糖原高血压素技术水平。在高血压动物模M-里面，化学修饰的 GIP 酰胺很强一定的降血压效其所，但并未在 2 M-肝炎高血压里面开展测试。

同时，在啮齿类动物模M-里面，GIP 激动剂尽有可能提升糖原岛情感解救肥胖症发展，但正因如此地，这类化物也尚没在肝炎或肥胖症高血压里面开展测试。鉴于 GIP 在推动抗生素排泄和脂肪沉积方面存在外相反的效其所，我们无法肯定 GIP 肽GABA或激动剂能起到化疗功用。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类雌激素也有降糖功用。在动物模M-里面，酪氨酸糖原高血压素肽尽有可能提升肥胖症和抗生素对抗。虽然 GIP 和糖原高血压素在 2 M-肝炎和肥胖症高血压里面的诊断化疗里面无论如何并未展现出显现出更多的事实，但在旋即的将来这些雌激素与 GLP-1 磁共振有可能已是一种一新的化疗战略。通过产生混搭胺基酸，各种肽可以一氧化氮酪氨酸或绕过。如胃泌酸调节素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸糖原高血压素肽。混搭胺基酸的多肽使解毒物对相异肽的亲和力最优化。

三重GABA可功主要用途 GLP-1、GIP 和糖原高血压素肽。理论上来说，合组胺基酸的功用其所该不错，然而，由于母体雌激素功用的复杂性以及每种胺基酸副功用的叠加，优化混搭胺基酸结构使体重和血压高度集中达到最佳精准度仍很强一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是诊断前分析向诊断分析的过渡，由于存在物种的差别，在生物体里面只能优化与相异肽亲和力间的抵消以达到最佳精准度。

来自小肠的其它解毒物化疗抗病毒

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为重要的很强肠促糖原素功用的雌激素，其它小肠来源的物质也策划了糖和能量稳态调节，从而已是将来的化疗抗病毒。如源自 L 巨噬细胞的雌激素胺基酸 YY（PYY）很强较强的抑制食欲的效其所，有可能为化疗肥胖症和 2 M-肝炎提供另外的必需。相反，由胃ε巨噬细胞排泄的生长素，尽有可能推动饥饿。

因此，骨骼肌生长素的功用有可能已是增高体重的理论上战略。其他呼吸道雌激素，如胃泌素、糖原泌素、腹腔收缩素、微血管活性肠胺基酸以及卵巢腺苷酸环化酶酪氨酸胺基酸在内分泌ppm下可以诱发抗生素排泄。因此，理论上这些雌激素可以主要用途 2 M-肝炎的化疗。

近期有分析暗示，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm增高和血压提升有关，有可能是通过介导小肠内排泄 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 起到功用。因此，这些肽也有可能已是通过增高 GLP-1 的排泄达到化疗旨在的潜在抗病毒。最后，愈加多的事实暗示小肠肠胃的转变尽有可能制约糖原岛情感和代谢。因此，调节小肠细菌的组成也有可能已是将来 2 M-肝炎的化疗战略。

从肥胖症症做手术化疗经验里面辨认显现出的解毒物化疗战略

有大量 2 M-肝炎高血压通过外科做手术使肝炎缓解，因此，有外科医生提显现出外科做手术可以作为 2 M-肝炎高血压甚至一些病态肥胖症高血压的有利的化疗战略。但考虑到介入化疗围做手术期的死亡率效用、吸收不良及其它肾衰竭，我们视之为在将来 50 年肥胖症症做手术将在此之后发展已是一种普遍其所用化疗大原理。然而，现在的肥胖症症做手术尽有可能指导自此的分析，即复制术后体液的的雌激素推移情况的解毒物化疗战略。

到现在为止，分析综合在于肠促糖原素 GIP 和 GLP-1。概述肥胖症症做手术后肝炎缓解的前提有可能有助于确认其它潜在的排斥化疗战略的因素。这些前提还包括呼吸道雌激素排泄的转变、呼吸道道吸收和胆汁酸排泄以及小肠肠胃的推移。此外，小肠排泄的巨噬细胞因子，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，有可能介导肥胖症症做手术后血压的提升。使用分子生物学原理找到做手术避免其它因子的推移有但会大幅度帮助提升血压和体重。

基于肠促糖原素化疗的必要问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 肽GABA）的近十年必要性，牵涉到糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、结肠癌、腹腔炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项科学研究里面）的潜在效用就有另据。然而，在这方面统计数据最后仍看出显现出良好的效用利息比。

基于肠促糖原素化疗的将来适其所症

现在，基于肠促糖原素的化疗主要限于 2 M-肝炎，但各种分析已经看出显现出这些解毒物在其它适其所症方面有比较广阔的大环境。基于肠促糖原素化疗将来的一个确切适其所症为糖耐量受损（IGT）或空腹血压受损（IFG）。就有另据对于肥胖症和糖代谢受损的老年人，GLP-1 肽GABA尽有可能预防肝炎的牵涉到，化疗一段时间大概持续 1 或 2 年。

同时，也有特别是在试验指引 DPP-4 抗病毒对糖代谢紊乱的母体有潜在的更进一步。但 IFG 或 IGT 并未国际上为真正的疟疾，因而也未常规的解毒物化疗指征，这也是这类老年人解毒物化疗的主要促使。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的并不一定大为主观，这种较绝对的分类原理在将来只能探究。

妊娠期肝炎病因的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 M-肝炎的高危老年人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠促糖原素化疗里面获益。

现在，肥胖症的牵涉到和风行已经达到了结核病的程度。GLP-1 肽GABA近期在外东欧国家被批文主要用途化疗肥胖症，自此也有来得多这方面的其所用。GLP-1 肽GABA现有的副作用和剂M-能否增高体重将证明其为肥胖症的终身化疗原理。这种化疗的潜在更进一步（近十年体重增高、解救肝炎和肝炎肾衰竭还包括肠胃事件）需在大M-诊断科学研究里面大幅度可验证。但疟疾早期的老年人展现出显现出的更进一步有可能不一定在晚期组织伤害已经发展到不可逆转时显现显现出。

近期的一些分析暗示，可以作为 1 M-肝炎高血压抗生素化疗的辅助化疗提升高血压血压高度集中。这种合组化疗在将来 50 年到底尽有可能在此之后使用还将取决于在其它方面到底大为改进，如免疫化疗或闭环抗生素给解毒系统内部设计。

基于肠促糖原素化疗的各种肠胃结局的分析现在正在开展。如果这些分析结果看出有肠胃方面的获益，即使血压未显着差别，基于肠促糖原素的解毒物有可能在冠心病化疗里面其所用普遍。然而，到现在为止已完成的肠胃结局试验没看出显现出 DPP-4 抗病毒有显着的心脏管控功用，外缘故有可能是分析内部设计、病人为了让和试验持续一段时间的即便如此。近十年化疗或 GLP-1 酰胺到底也展现出如此现在还尚不明确。

最后，神经的有病因将来有可能已是基于肠促糖原素化疗的一个适其所症。大量的分析暗示，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经的有疟疾的动物模M-里面解剖和基本功能给予提升。近期，也有另据帕金森病高血压的无意识和运动障碍也大为提升，从而指引基于肠促糖原素医学上在这一各个领域的化疗潜能。

如何大幅度提高肠促糖原素各个领域今后的分析？

自 GLP-1 首次确认为抗生素促泌剂已过去 30 年。许多内分泌学的认识和化疗原理来自于一些坚实分析。然而，有关 GLP-1 普遍的生物学效其所里面许多一新问题将在将来给予疑问。将来 50 年，我们希望想到来得多基于 GLP-1 及相关胺基酸连续性的化疗原理，随着适其所症的范围扩大而不再都有降糖化疗，根据高血压的只能为了让最佳的化疗原理。过去已经显现显现出了许多平庸的结果，将来一些此番的辨认显现出有可能来得推动该各个领域的大幅度发展。

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编辑： 杨茜